Hypertension Artérielle Pulmonaire (HTAP)

 

L’hypertension artérielle est une maladie rare mais grave qui touche les vaisseaux des poumons. Son diagnostic est encore trop souvent tardif. Zoom sur cette maladie « orpheline » que l’on ne sait pas encore guérir.

 

         On a pu lire récemment des articles dans la presse grand public sur l’Hypertension Artérielle Pulmonaire. Pourquoi cet intérêt soudain pour cette maladie rare ? En partie à cause du scandale du Médiator. A ce jour, 85 cas d’HTAP chez des patients ayant pris ce médicament sont en cours d’analyse. Cela n’est pas comparable avec le nombre de cas de valvulopathies imputées au Médiator, mais c’est suffisamment alarmant pour que nous soyons très vigilants sur le risque d’HTAP induites par les médicaments et autres produits toxiques. Au-delà de cette affaire, il nous faut continuer à informer sur l’HTAP, maladie pulmonaire rare, mais grave.

 

Qu’est-ce que l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) ?

 

            L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie rare provoquée par une augmentation de la pression artérielle dans les artères qui relient le cœur aux poumons, les artères pulmonaires, aboutissant à une insuffisance cardiaque droite. Dans l'HTAP, la pression artérielle pulmonaire moyenne est égale ou supérieure à 25 mm Hg au repos et à 30 mm Hg à l'effort (chez le sujet sain, cette pression est comprise entre 10 et 20 mm Hg). Les conséquences ? Un effet sur le ventricule droit – une des deux grandes cavités intérieures du cœur – qui reçoit le sang veineux par l'oreillette droite et le propulse vers les poumons par l'artère pulmonaire. A long terme, cela peut entraîner une insuffisance cardiaque, et même la survenue d'un arrêt cardiaque brutal lors d'un effort. Cest une affection de longue durée prise en charge à 100 % par la Sécurité sociale.

 

Les symptômes de l’hypertension artérielle pulmonaire

 

                Les symptômes ne sont pas spécifiques et ne sont ressentis fortement qu’après une longue évolution de la maladie vasculaire pulmonaire. Il faut en effet qu’il y ait au moins 70% des petits vaisseaux obstrués pour avoir des symptômes. « Le signe le plus important est l’essoufflement progressif » indique le Pr Marc Humbert, Directeur de l’Unité Inserm U999, pneumologue à l’Hôpital Antoine Béclère, et au Centre de Référence pour l'Hypertension Pulmonaire Sévère, Clamart. Autres symptômes possibles : douleurs dans la poitrine, malaises à l’effort le diagnostic est souvent fait dans ce cas , œdèmes au niveau des jambes. « Ces signes sont souvent tardifs » explique le Pr Humbert.

 

Zoom Histoire

 

L’HTAP a été identifiée pour la première fois en 1891 par le Dr Ernst Von Romberg, comme une maladie rare et sévère, avec une insuffisance cardiaque droite, et une tolérance à l’effort très nettement diminuée. En 1951, est mis au point en pratique clinique l’examen qui permet de la diagnostiquer avec certitude : le cathétérisme cardiaque. André Cournand, médecin américain d’origine française, reçoit le prix Nobel de médecine en 1956 pour ses travaux sur la circulation pulmonaire.

 

Source : Dr Sabine Berthier, Rencontre régionale Bourgogne, 7 février 2009, Beaune, HTAP France et Pr interview Pr Marc Humbert, 7 juin 2011

 

 

L’hypertension artérielle pulmonaire en chiffres

 

4 La prévalence en France est estimée à 15 à 25 cas pour un million et l’incidence entre 2 et 5 pour un million. Elle est plus fréquente chez les femmes de 30 à 50 ans.

410% des personnes atteintes de sclérodermie, maladie auto-immune, développent une HTAP.

4 0,5% des séropositifs pour le VIH, virus du SIDA, souffrent d’HTAP.

4Dans le monde, environ 5% des malades souffrant de bilharziose avec atteinte du foie –une maladie parasitaire fréquente au Brésil et en Afrique-, ont une hypertension artérielle pulmonaire.

4 Les personnes vivant à plus de 2500 mètres d’altitude (Tibet, Andes) y sont plus sensibles également du fait du manque d’oxygène à haute altitude.

4 « Environ 1 personne sur 10 000 ayant pris des médicaments coupe-faim (comme les dérivés de la fenfluramine, Isoméride, Ponderal® et Mediator®) a un risque de développer une hypertension artérielle pulmonaire » indique le Pr Marc Humbert. Il ajoute : « Le nombre de cas de valvulopathies causées par le Mediator® est beaucoup plus élevé».

4 En 2008 en France, plus de 2000 patients étaient sous traitement pour une HTAP (registre national de l’HTAP).

 

Source : interview Pr Marc Humbert, 7 juin 2011

 

 

HTAP : un diagnostic invasif effectué en centre spécialisé

 

                La détection de l’HTAP repose en particulier sur la réalisation d’une échographie cardiaque transthoracique couplée au Doppler pulsé (ETT). Cela permet d'explorer le cœur et le flux sanguin qui y circule. Si l’échographie fait évoquer l’existence d’une HTAP, il faut effectuer un cathétérisme cardiaque droit pour confirmer le diagnostic et reconnaître les mécanismes l’origine de l’hypertension pulmonaire. Cet examen consiste à introduire dans une grosse veine au bras, à l’aine ou au cou, un long et fin tuyau (le cathéter) et à l'amener avec le flot sanguin jusqu'aux cavités cardiaques droites afin de mesurer les pressions et le débit. L’HTAP peut être :

 

  • ·        pré-capillaire : l’HTAP est due à une maladie qui obstrue les vaisseaux pulmonaires. Elle peut être idiopathique lorsqu’aucune cause n’est trouvée, héritable (lorsque l’on retrouve certaines anomalies génétiques favorisantes) ou associée à une maladie auto-immune comme la sclérodermie, une infection par le VIH, une maladie chronique du foie avec hypertension portale ou une malformation cardiaque. Elle peut aussi être la séquelle d’une embolie pulmonaire, ou être liée à un manque chronique d’oxygène (broncho-pneumopathie chronique obstructive, fibrose pulmonaire, syndrome d’apnées du sommeil ou séjour prolongé en altitude…).

 

  • ·        Post-capillaire : L’HTAP est liée à une augmentation passive de la pression dans l’artère pulmonaire, due à une insuffisance cardiaque gauche (infarctus du myocarde, troubles du rythme). La prise en charge et les traitements diffèrent selon les formes de la maladie.

 

Des livres et des sites pour aller plus loin :

 

4 L’HTAP en questions, coordonné par le Dr Irène Frachon, édité par HTAP France, 2008

Ce livre est disponible: au centre de référence de l’HTAP à l’Hôpital Antoine Béclère ainsi que dans l’ensemble des centres de compétences français. Vous pouvez demander un exemplaire à votre pneumologue ou votre cardiologue. Ce document est distribué gratuitement.

 

4 HTAP France : association des malades souffrant d’hypertension artérielle pulmonaire http://www.htapfrance.com/new.asp

 

 

HTAP et grossesse

 

La grossesse est formellement contre-indiquée pour les femmes atteintes d’HTAP. La grossesse entraîne en effet des modifications importantes de la circulation sanguine avec une augmentation du travail du cœur. Cela ne pourra pas être supporté par le cœur malade. Malgré les récents progrès de prise en charge, les risques de mortalité maternelle restent très élevés. Il faut donc avoir une contraception efficace et la plus adaptée à la situation médicale, en faisant particulièrement attention à certains médicaments qui peuvent réduire l’efficacité de la contraception par les oestro-progestatifs ( pilule).

 

Source : brochure « Contraception et HTAP », HTAP France,

 

 

 

 

Un dépistage systématique pour les populations à haut risque de développer une HTAP

 

Certaines personnes à risque de développer une HTAP doivent passer une échographie cardiaque de dépistage. Il s’agit de :

è Personne atteinte d’une sclérodermie

è Parents du premier degré d’un patient atteint d’une HTAP familiale

è Personne ayant une mutation BMPR2 connue

è Personne ayant une cardiopathie congénitale avec shunt gauche-droit

è Personne ayant une hypertension portale au moment du bilan pré-greffe hépatique.

 

Cela permet en particulier de mettre en place de façon précoce un traitement adapté

 

 

            Il n’existe pas à l’heure actuelle de traitements permettant de guérir l’hypertension artérielle pulmonaire. Cependant, la recherche de ces 30 dernières années a permis la mise en place de plusieurs traitements très utiles.

 

                                          Pendant très longtemps, nous n’avons pas eu de traitement spécifique pour cette maladie rare nous limitions les effets néfastes de la maladie avec des anticoagulants, des diurétiques et de l’oxygène et puis, grâce aux efforts de la recherche et aux greffes pulmonaires qui nous ont permis d’analyser les poumons des sujets malades , nous avons identifié en moins de 30 ans trois voies de traitement des anomalies » indique le Pr Marc Humbert, pneumologue à l’Hôpital Antoine Béclère, et au Centre de Référence pour l'Hypertension Pulmonaire Sévère, Clamart. Il y a aujourd’hui 7 médicaments sur le marché en France ciblant l’un de ces trois mécanismes de la maladie.

 

            En effet, la paroi des vaisseaux pulmonaires s’épaissit et la résistance à l’écoulement sanguin augmente à cause de certaines substances produites en excès (endothéline) qui contractent les artérioles pulmonaires alors que des substances qui dilatent normalement les artérioles sont moins produites (prostacyclines, monoxyde d'azote...). On a donc un déséquilibre de production de ces médiateurs en faveur d’une obstruction des vaisseaux pulmonaires. La plupart des traitements médicamenteux visent à arrêter ou à diminuer les processus qui obstruent les artères pulmonaires et provoquent l’augmentation de la pression.

 

41ère voie de traitement : les traitements par la prostacycline et ses dérivés :

           

La prostacycline dilate normalement les artères pulmonaires et évite la formation de caillots sanguins. Elle est administrée par voie intraveineuse (époprosténol, Flolan®) -«c’est le traitement de référence pour les formes les plus graves et entre 100 et 200 personnes sont traitées avec des injections continues intraveineuses en France» explique le Pr Marc Humbert. Les dérivés de la prostacycline peuvent être aussi administrés par voie inhalée (iloprost, Ventavis® et par voie sous-cutanée (tréprostinil, Remodulin®). « On essaie aujourd’hui de développer des comprimés » annonce le Pr Humbert.

 

42ème voie de traitement : le monoxyde d’azote inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5

 

            Les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (sildénafil, Revatio®, tadalafil, Adcirca®) dilatent les artères pulmonaires en augmentant la concentration intra-cellulaire de GMP cyclique. Ces médicaments sont pris par voie orale et sont prescrits en France.

 

43ème voie de traitement : Antagonistes des récepteurs de l’endothéline

 

            Les antagonistes des récepteurs de l’endothéline (bosentan, Tracleer®, ambrisentan, Volibris®) contribuent à dilater les vaisseaux et à diminuer le développement des muscles vasculaires pulmonaires. Ces médicaments sont pris par voie orale et prescrits en France.

 

            Ces trois types de médicaments sont souvent associés dans la prise en charge des patients les plus atteints. Si la maladie est très sévère et réfractaire au traitement médical maximal, la transplantation pulmonaire ou cardio-pulmonaire est envisagée. « Plus de 40 malades souffrant d’HTAP sont ainsi transplantés chaque année en France ; ce nombre est insuffisant mais les centres de transplantation essaient d’améliorer l’offre de soin et les critères d’inscription des patients » informe le Pr Marc Humbert.

 

HTAP, où en est la recherche ?

 

                La recherche en France sur l’HTAP est dynamique. Entre autres, l’Unité mixte INSERM/Université Paris-Sud U999 “hypertension artérielle pulmonaire physiopathologie et innovation thérapeutique”, créée le 1er janvier 2010, a pour objectif de mieux comprendre et mieux traiter l’HTAP. « Pour cela, nous faisons de la recherche fondamentale et de la recherche clinique. Nous avons un grand registre national avec des informations médicales sur plusieurs milliers de malades, ce qui nous permet d’avoir des résultats très intéressants pour l’ensemble de la communauté » indique le Pr Marc Humbert. L’équipe publie très régulièrement des articles dans les grandes revues médicales.

 

            Exemples de travaux en recherche fondamentale pouvant aboutir à des innovations thérapeutiques :

 

4 Tenter d’évaluer la thérapie cellulaire par injection de progéniteurs cardiaques au cours de l’insuffisance cardiaque droite,

 

4Tester l’hypothèse que les cellules endothéliales qui tapissent l’intérieur des vaisseaux pulmonaires contribuent activement au développement de l’hypertension artérielle pulmonaire,

 

4Identifier les anomalies moléculaires qui contribuent à la prolifération anormale des cellules musculaires lisses artérielles pulmonaires à l’origine de l’HTAP.

Principaux travaux de recherche clinique :

 

4 Développer et entretenir un registre national électronique sur l’hypertension artérielle pulmonaire et la maladie thrombo-embolique chronique,

 

4 Analyser les différentes formes d’hypertension artérielle pulmonaire et étudier les caractéristiques cliniques, hémodynamiques et fonctionnelles de ces patients,

 

4 Soutenir l’innovation thérapeutique et en particulier les essais thérapeutiques.

 

Sources : interview Pr Marc Humbert, 7 juin 2011 ; HTAP France ; Guide HAS, Hypertension artérielle pulmonaire Protocole national de diagnostic et de soins pour une maladie rare, novembre 2007

 

 

 

Témoignage HTAP

 

«J’ai vu plusieurs médecins avant d’être diagnostiquée à un stade avancé de la maladie »

Hortense Taubes, 40 ans

 

«  J’ai eu un diagnostic d’hypertension artérielle pulmonaire il y a un peu plus de trois ans. J’avais vu plusieurs médecins car je ne me sentais pas bien : j’étais fatiguée, je respirais par la bouche, j’étais de plus en plus essoufflée. On m’a dit que c’était psychosomatique. Je savais bien que j’avais quelque chose, j’étais très sportive et je ne sentais plus mon corps. Puis, mon état a empiré brutalement, j’ai pris 12 kilos en 15 jours, j’avais le ventre très gonflé. J’ai alors vu un gastro-entérologue qui a diagnostiqué une ascite et pris un rendez-vous pour un scanner le lendemain. J’ai été transportée à l’hôpital et mise en réanimation. Après mon scanner, le cardiologue est venu me voir et m’a parlé de greffe cœur-poumons avant de me dire que j’avais une hypertension artérielle pulmonaire. J’ai ensuite été prise en charge par le centre de référence à l’Hôpital Antoine Béclère. Je n’ai pas eu de greffe heureusement, mais j’ai été rapidement mise sous association de deux traitements. J’ai une pompe qui me délivre en continu un de mes deux médicaments. Ce traitement a été très efficace, j’ai bien récupéré et aujourd’hui, je mène une vie quasi-normale : je travaille, je fais le ménage, ne m’interdis rien. Par contre, je ne peux plus faire de sport ni me baigner.»

 

 

Médiator® et hypertension artérielle pulmonaire

 

Les coupe-faim (anorexigènes) ont une toxicité sur les valves cardiaques mais peuvent aussi induire des hypertensions artérielles pulmonaires. Dernier en date mis en cause, le Médiator®, pour lequel 85 cas d’hypertension artérielle pulmonaire sont en cours d’évaluation.

 

Interview du Dr Irène Frachon, pneumologue au CHU de Brest, auteur de Mediator 150 mg, Combien de morts ?

 

LS : Quand a été fait le lien entre HTAP et coupe-faim ?

 

Dr Frachon : Dès les années 1970, avec la consommation d’aminorex (coupe-faim anorexigène d’action centrale, dont la structure est proche de celle des amphétamines) en Suisse, Autriche, Allemagne. Il y a eu une importante épidémie d’hypertension artérielle pulmonaire très grave rapportée à l’Aminorex. L’Aminorex a été retiré du marché. Cela a marqué les esprits et donné lieu à une première réunion internationale sur l’hypertension artérielle pulmonaire.

 

LS : Quid des liens entre Mediator® et hypertension artérielle pulmonaire ?

 

Dr Frachon : Pour l’Isoméride®, nous savons que le risque statistique est d’environ 1 personne malade sur 10 000 exposées. On ne sait pas quel est le niveau de risque pour le Mediator® mais on sait en tout cas qu’il existe. On a rapidement pensé qu’il y avait un risque car le Mediator® et l’Isoméride font partie de la même classe de médicaments. Dès les années 1975, il y a eu des cas d’HTAP chez des personnes qui avaient pris ces deux médicaments en même temps. Le premier cas d’HTAP lié uniquement au Médiator® a été recensé en 1999. Depuis, 85 cas sont en cours d’évaluation mais nous ne les avons sûrement pas tous identifiés.

 

LS : Pourquoi ces médicaments ont de tels effets ?

 

Dr Frachon : Tous ces médicaments ont une structure commune, celle de l’amphétamine. Quand on absorbe un comprimé, il se forme dans l’organisme le même métabolisme toxique, au même moment, qui aboutit à la constitution de norfenfluramine. Ce poison se fixe sur les valves du cœur ou les vaisseaux du poumon pour les abîmer.

 

LS : Se pose la question d’autres médicaments qui pourraient être facteurs de risque d’HTAP…

 

Dr Frachon : Il y a récemment un médicament efficace contre la leucémie myéloïde chronique qui a été incriminé dans la survenue de cas d’hypertension artérielle pulmonaire : le Sprycel® (dasatinib). Bien sûr, il faut bien voir le rapport entre le bénéfice des médicaments incriminés et leur risque. Lorsque les médicaments sont très utiles il faut prévoir un plan de gestion du risque. Lorsque le médicament est peu efficace voire inefficace, son retrait est logique, comme cela a été le cas avec le Mediator® et les coupe-faims Isomeride® et Ponderal®. Le Pr Marc Humbert fait un travail avec sa cohorte de patients afin de voir si d’autres médicaments pourraient être responsables d’HTAP. Il faut en effet rester très vigilant car c’est une maladie grave.

 

 

 

Communiqué INSERM – Luc Maroteaux, chercheur

 

Une piste pour enrayer la maladie

 

            En agissant sur le développement des cellules souches de la moelle osseuse, des chercheurs viennent de montrer qu’il est possible d’empêcher l’apparition de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) chez la souris. Comment ? « En bloquant, dans la moelle, un récepteur de la sérotonine », précise Luc Maroteaux, de l’Inserm.

 

            Ce récepteur agit sur le devenir des cellules souches, en particulier, celles qui joueront un rôle dans la structure des artères irriguant les poumons. En bloquant ce récepteur, on influe sur la conformation des artères pulmonaires, la pression sanguine y diminue et l’animal résiste à l’HTAP.